Фамилия Манусачян — яркий пример армянской модели фамилии, образованной от личного имени. В основе лежит мужское имя Манусач (или Манусех), которое в свою очередь восходит к древнееврейскому Манассия (Менаше) — «заставляющий забыть». В библейской традиции так звали одного из сыновей Иосифа. Имя пришло в армянскую культуру через христианство, где оно приобрело форму Манусач. Прибавление суффикса -ян (классический вариант -янц, означающий «из рода», «принадлежащий») дало значение «из рода Манусача» или «потомок Манусача».

Армянские фамилии на -ян — самые массовые в ономастиконе, но Манусачян стоит особняком из-за редкости исходного имени. Если фамилии вроде Акопян или Петросян встречаются на каждом шагу, то Манусачян — фамилия гораздо более локальная. Это говорит о том, что родоначальник, вероятно, был заметной фигурой в своей общине: его запомнили не по ремеслу или прозвищу, а именно по имени, которое само по себе стало родовым знаком.

Географически фамилия тяготеет к исторической Западной Армении (ныне восточные регионы Турции) и к районам, где после геноцида 1915 года оседали беженцы — в частности, к Армении, России и странам Ближнего Востока. В советских переписях фамилия фиксировалась редко, и в современной России её носители сосредоточены в Краснодарском крае, Ставрополье и Москве.

С точки зрения словообразования интересно, что фамилия сохранила полную основу без редукции гласных — в отличие от вариантов Манучарян или Манусян, которые иногда возникали при упрощении произношения. Форма Манусачян — более архаичная, книжная, что может указывать на грамотность предков или их принадлежность к духовному сословию. В любом случае, фамилия не имеет отношения к тюркским или персидским корням, как иногда ошибочно предполагают, и целиком укладывается в армянскую антропонимическую традицию.