Фамилия Мастюгина образована от прозвища Мастюга. В его основе лежит прилагательное «маститый» — «заслуживший всеобщее уважение, признание своей долголетней, плодотворной деятельностью; почтенный», «старый». Скорее всего, прозвище отражало особенности характера и поведения основателя фамилии, его социальное положение. Не исключено, что так называли пожилого человека. Менее вероятно, что прозвище восходит к диалектному «мастрюк».

Суффикс -ин в фамилии указывает на принадлежность: Мастюгина — это «дочь, жена или вдова Мастюги». Сама же форма Мастюга строится по типичной для русских прозвищ модели: от прилагательного «маститый» отсекли окончание и добавили экспрессивный суффикс -юг-, который придаёт слову разговорный, даже фамильярный оттенок. Такой же словообразовательный приём мы видим в прозвищах вроде Милюга (от «милый») или Худюга (от «худой»). Интересно, что суффикс -юг- чаще встречался в северных и южнорусских говорах, что может косвенно указывать на географию возникновения прозвища, хотя закрепиться фамилия могла уже в любом регионе.

Прозвища от прилагательного «маститый» в крестьянской среде давали не за возраст как таковой, а за прожитую жизнь, накопленный опыт и уважение общины. Это не было насмешкой, скорее — признанием. Поэтому потомок человека, обладающего прозвищем Мастюга, со временем получил фамилию Мастюгина.