Фамилия Матызин образована от мужского имени Матыза — разговорной формы канонического имени Матфий (Матвей). В старых русских говорах звук «ф» нередко заменялся на «хв» или вовсе выпадал, а «ей» могло сокращаться до «ы»: так Матфей превращался в Матызу. Суффикс -ин указывает на принадлежность: Матызин буквально значит «сын Матызы» или «человек из семьи Матызы». Такая модель — одна из древнейших в русской фамильной системе, она фиксирует прямое родство по отцу и характерна прежде всего для северных и центральных областей России.

Имя Матвей (от древнееврейского Маттитья́гу — «дар Яхве») в народной среде давало многочисленные производные: Матюха, Матюша, Матюня, а в рязанских, владимирских и нижегородских говорах — именно Матыза. Поэтому фамилия Матызин географически тяготеет к этим регионам. В переписных книгах XVII века встречаются крестьяне и посадские люди с таким прозвищем — например, в Рязанском уезде записан Матыза Иванов сын, что подтверждает бытование имени в документальной традиции.

Менее вероятна, но возможна версия, связывающая основу с диалектным словом «матыза» — так в некоторых говорах называли мотыгу или неуклюжего, тяжелого на подъем человека. Однако большинство ономастов склоняются к именному происхождению: прозвища от орудий труда встречаются реже, чем сокращения от популярных крестильных имен. К тому же форма Матыза органично вписывается в ряд уменьшительных вариантов Матфея.

Встречается также написание Матызин с ударением на второй слог (Маты́зин), что характерно для южнорусских говоров, где ударение в фамилиях на -ин часто падает на корень. В центральных областях ударение может смещаться на последний слог — Матызи́н. Оба варианта имеют право на существование и не меняют смысла фамилии.

Среди носителей фамилии нет широко известных исторических или культурных деятелей, но это не делает её менее интересной: Матызины — типичный пример русской фамилии, возникшей в крестьянской среде и сохранившей живую связь с древним именем, которое носили многие поколения предков.