Фамилия Мекешкина — это женская форма, а её мужской вариант — Мекешкин. Она образована по типичной для русских фамилий модели с суффиксом -ин, который указывает на принадлежность: Мекешкин значит «сын Мекешки» или «человек из семьи Мекешкиных». В основе лежит прозвище или нецерковное имя Мекешка.

Мекешка — это уменьшительно-пренебрежительная форма от имени Мефодий (греч. «метод, способ»). В русской народной традиции полные церковные имена часто усекали и добавляли суффикс -к(а) для обиходного обращения: Мефодий превращался в Мефодьку, а затем в более краткое Мекешку. Звук «ф» в просторечии нередко заменялся на «х» (как в парах Стефан — Стехан, Фёкла — Хёкла), поэтому Мефодий дал вариант Мехедий, а от него — Мекешка. Вторая версия, менее распространённая, выводит фамилию из тюркских языков: в некоторых диалектах «мекеш» означало «мешок» или «толстяк», и такое прозвище могли дать человеку невысокого роста с плотной фигурой.

Географически фамилия Мекешкины встречается редко, преимущественно в центральных областях России — в Рязанской, Тамбовской и Нижегородской губерниях. В этих краях имя Мефодий было особенно популярно среди крестьян в XVII–XVIII веках, что и закрепило прозвищную форму в фамилии. Сословно носители фамилии относились к крестьянам или однодворцам, без дворянских корней.

Интересная деталь: в старых переписных книгах встречается написание «Микешкин» — с буквой «и» в первом слоге. Это не ошибка, а отражение диалектного «яканья»: в некоторых говорах имя Мефодий произносили как Мифодий, отсюда и Микешка. Со временем написание унифицировалось под влиянием литературной нормы, но в архивных документах XVIII века оба варианта считались равноправными.