Фамилия Мельдизон — редкий пример, в котором почти безошибочно угадывается не русская, а еврейская (ашкеназская) модель образования. Если отбросить окончание «-зон», перед нами основа «Мельди». Именно суффикс «-зон» (от немецкого Sohn — «сын») — ключевой маркер: в Восточной Европе так образовывали фамилии в еврейских общинах, особенно на территориях, входивших в состав Австро-Венгрии и Германской империи. Мельдизон буквально означает «сын Мельди».

Сама основа «Мельди» — это, скорее всего, искажённое или диалектное произношение библейского имени Мелхиседек (иврит: Малки-Цедек, «царь справедливости»). В еврейской среде это имя давали, но в быту оно часто сокращалось и адаптировалось под местные языки. Вариант «Мельди» мог возникнуть под влиянием идиша, где звуки смягчались, а окончания упрощались. В пользу этой версии говорит и то, что в документах XIX века встречаются схожие фамилии — Мельдис, Мельдик, Мельдин, — все они восходят к тому же источнику.

Менее вероятна, но возможна связь с немецким корнем «melden» (сообщать, докладывать) или топонимом Мельде (населённый пункт в Германии). Однако в таком случае фамилия скорее звучала бы как Мельдер или Мельде, а не Мельдизон. Патронимический суффикс «-зон» крепко привязывает фамилию к еврейской ономастике.

Географически фамилия Мельдизон тяготеет к западным губерниям Российской империи и Царству Польскому, откуда в конце XIX — начале XX века её носители мигрировали в центральные регионы. Встречается она редко: это не массовая фамилия вроде Когана или Рабиновича, а скорее локальная, возникшая в одной общине или даже в одной семье, где имя Мелхиседек передавалось по наследству и закрепилось в качестве родового прозвища.