Фамилия Мездрогина образована от прозвища Мездрога. В ее основе лежит слово «мездра», которое имеет значение «подкожная плена, которую снимают при выделке кожи». Существовало и однокоренное слово «мездрянка» — «замша, кожа мягкой, рыхлой, толстой выделки». Вполне возможно, что прозвище Мездрога относится к так называемым «профессиональным» именованиям, содержащим указание на деятельность человека. Поэтому основатель рода Мездрогиных мог быть скорняком. Однако следует отметить, что в псковских и тверских говорах довольно распространенным было слово «мездряк» в значении «плакса, крикса, рева». В таком случае прозвище было связано с определенными чертами характера родоначальника. Таким образом, потомок человека, обладающего прозвищем Мездрога, со временем получил фамилию Мездрогина.