Фамилия Мездрин — один из тех случаев, когда прозвище человека напрямую связано с его ремеслом. В основе лежит слово «мездра» — так называли изнаночную сторону кожи, подкожную клетчатку, а также мездру (или мездряк) — человека, который занимался мездрением, то есть очисткой шкур от остатков сала и мяса при выделке. Прозвище Мездра или Мездряк получал либо сам кожевник, либо тот, кто работал на кожевенном производстве. Работа эта была грязной, требовала физической силы, поэтому фамилия скорее указывает на конкретный род занятий, а не на внешность или характер.

Фамилия образована по стандартной русской модели: к основе «Мездр-» добавили патронимический суффикс «-ин», который означает «сын Мездры» или «принадлежащий Мездре». Такое окончание типично для фамилий, произошедших от слов, оканчивающихся на -а или -я. Если бы прозвище звучало как «Мездряк», фамилия могла бы стать Мездряков, но в данном случае закрепилась более краткая форма.

В говорах встречаются варианты «мездрина» (кожа, с которой снят мездровый слой) и «мездрянка» (кожевенный завод), что дополнительно связывает фамилию с кожевенным делом. Фамилия редкая, её географическое распространение неширокое — встречается в основном в центральных и северных областях России, где было развито скорняжное и кожевенное производство. В словаре Б. Унбегауна «Русские фамилии» эта модель упоминается в ряду профессиональных прозвищ, но сам корень «мездр-» нечастый, что делает фамилию заметной на фоне более распространённых Кузнецовых или Мельниковых.

Споров по поводу этимологии почти нет: версия с кожевенным ремеслом — единственная убедительная. Альтернативные гипотезы (например, связь с диалектным «мездрый» — тощий, худой) слабы, так как не объясняют суффиксальную модель и не подтверждаются источниками. Таким образом, предок носителя фамилии Мездрин с высокой вероятностью был кожевником или скорняком — человеком, который обрабатывал шкуры, делая их пригодными для шитья одежды и обуви.