Фамилия Мезиковы образована от прозвища или имени Мезик. Основа здесь — корень «мез-», который в русских говорах имел несколько значений, и это делает фамилию неоднозначной. Самое вероятное объяснение: Мезик — это уменьшительная форма от имени Дементий (разговорное Демез), через стяжение «Демез» → «Мез» и добавление суффикса -ик. Дементий, в свою очередь, восходит к латинскому «domitius» — «укротитель». Если эта версия верна, то Мезиковы — потомки человека по имени Дементий, которого в быту звали Мезиком.

Однако есть и другая, не менее интересная линия. В северных и сибирских говорах «мез» или «мезень» означало «мелкий, худой, невзрачный человек», а также «небольшой предмет» (сравните с рекой Мезень, название которой, по одной из версий, связывают с «мелкой» водой). В таком случае Мезик — прозвище по внешности или характеру, данное невысокому или щуплому человеку. Эта версия подкрепляется тем, что фамилия Мезиковы встречается преимущественно в северных областях России — в Архангельской, Вологодской, а также в Сибири, куда переселенцы принесли свои прозвища.

Суффикс -ов указывает на патронимическую модель: Мезиков — «сын Мезика». Фамилия недворянская, не связывалась с титулами и скорее всего принадлежала крестьянам или посадским людям. Интересно, что в документах XVII-XVIII веков встречается вариант написания «Мезяковы» — с «я» вместо «и», что отражает местное акающее произношение. Сравните с однокоренными фамилиями: Мезенцев (от названия жителя реки Мезени) и Мезяков (от того же прозвища, но с другим суффиксом). Мезиковы стоят особняком — их фамилия короче и явно указывает на конкретное лицо, а не на географию.