Фамилия Мифодьев — редкий случай, когда за привычным русским окончанием скрывается имя, напрямую связанное с созданием славянской азбуки. В основе фамилии лежит каноническое крестильное имя Мефодий, которое в просторечии часто звучало как Мифодий. Именно эта народная форма, а не книжная, и закрепилась в фамилии. В переводе с греческого это имя означает «следящий», «разыскивающий» — так древние греки называли человека внимательного и целеустремленного.

Покровителем имени считают святого Мефодия, который вместе с братом Кириллом стал родоначальником славянской письменности. Оба брата, родом из македонского города Солуни, получили блестящее образование и могли сделать военную карьеру, но предпочли монашеский постриг. В те времена большинство славянских народов не имело собственной письменности. Братья, в совершенстве изучив славянские языки, создали на основе греческого алфавит, который назвали глаголицей. Позже их ученики адаптировали глаголицу к живой речи и назвали новый алфавит в честь предшественника — кириллицей. С тех пор кириллица претерпела значительные изменения, но буквы, которыми пользуются русские и другие славянские народы, до сих пор называются кириллическими. Изобретение алфавита способствовало распространению христианства и развитию национальных культур.

Сама фамилия образована по стандартной для XVII–XIX веков модели: к основе Мифодий добавили притяжательный суффикс -ев, который указывал на принадлежность роду. Первоначально Мифодьевыми называли детей, внуков или слуг человека по имени Мифодий, и лишь со временем это прозвание закрепилось за целым родом. В отличие от фамилий, образованных от прозвищ или профессий, эта фамилия напрямую связана с христианским именем, которое давали при крещении, поэтому её носители вряд ли происходят от одного общего предка — разные ветви могли возникнуть независимо в разных регионах.

О точном месте и времени возникновения фамилии говорить сложно: процесс формирования фамилий был длительным и неравномерным. Крестьяне центральной России получали постоянные фамилии лишь к концу XIX века, и имя Мифодий, хоть и редко, но встречалось в святцах, поэтому фамилия могла появиться в любой губернии. Сегодня она остаётся большой редкостью, что делает её ценным свидетельством живой народной традиции переосмысления церковных имён.