Фамилия Мигуненко — характерный пример украинской модели фамилий на -енко, которая в XVII–XVIII веках была распространена в Поднепровье и на Левобережной Украине. Суффикс -енко в украинской ономастике выполнял роль отчества или указания на потомка: Мигуненко буквально означало «сын Мигуна» или «Мигунов внук». Такая модель была типична для казацкой старшины, мещан и крестьян, и со временем закрепилась как наследственная фамилия.

Основа фамилии — прозвище Мигун. В русских и украинских говорах «мигуном» называли человека, который часто моргает, щурится или имеет привычку быстро, беспокойно двигать глазами. В переносном смысле слово могло относиться к тому, кто «мигает» — то есть подаёт тайные знаки, хитрит или ведёт себя неискренне. В словаре В. И. Даля «мигун» — это «мигач, кто часто мигает»; в украинском языке «мигун» сохраняет то же значение. Встречается и другая версия: от глагола «мигати» в значении «мерцать, сверкать» — такое прозвище могли дать человеку с быстрым, живым взглядом.

Среди однокоренных фамилий — Мигунов (русская форма на -ов), Мигун, Мигунько. Фамилия Мигуненко не является ни редкой, ни массовой: она встречается в центральных и восточных областях Украины (Полтавская, Черкасская, Сумская области), а также среди потомков украинских переселенцев в Краснодарском крае и на Дальнем Востоке. В дворянских родословных книгах эта фамилия не фиксируется — её носители, скорее всего, происходили из казачества или крестьянства.

В написании возможна вариация через букву «и»: Мигуненко, хотя в украинском языке последовательно пишется з «и». Ударение обычно падает на предпоследний слог: Мигу́ненко, что соответствует типичной украинской акцентной модели для фамилий на -енко.