Фамилия Мисайлиди — редкий для России случай фамилии греческого происхождения, образованной по модели, типичной для понтийских греков. Её основа — мужское имя Мисаил (греч. Μισαήλ), которое в православной традиции восходит к библейскому имени Мисаил (один из трёх отроков, не сгоревших в печи вавилонской). Суффикс -иди (в русской передаче часто -иди, -ди) — это греческий патронимический формант, означающий «сын» или «потомок». Таким образом, Мисайлиди буквально переводится как «сын Мисаила» или «из рода Мисаила».

Греческие фамилии на -иди, -ади, -оглу характерны для выходцев из Малой Азии и Причерноморья. В Российскую империю такие фамилии массово попали в конце XIX — начале XX века, когда понтийские греки переселялись из Османской империи на Кавказ, в Крым и южные губернии. Носители фамилии Мисайлиди, скорее всего, были потомками греческих колонистов, занимавшихся торговлей, ремеслом или земледелием. В отличие от русских фамилий на -ов/-ев, эта модель не указывает на сословную принадлежность, а только на родовую связь.

Интересная деталь: в русском языке фамилия закрепилась в усечённой форме — без конечного -с, которое сохранилось бы в полном греческом написании (Μισαηλίδης). Встречаются варианты написания через «а» (Мисаилиди) или с двойным «и» (Мисайлиди), что связано с разной передачей греческого звука «η» (ита) на слух. Фамилия остаётся немногочисленной и географически привязанной к регионам компактного проживания греков: Краснодарский край, Ставрополье, Донбасс, Грузия. Искать её в дореволюционных метрических книгах стоит в греческих приходах Екатеринославской, Таврической и Ставропольской губерний.