Фамилия Мисилюк — яркий пример того, как украинская словообразовательная модель превращает личное имя в родовое прозвище, а затем в фамилию. Её основа — корень «Мис-», который восходит к уменьшительной форме одного из христианских имён. Скорее всего, это Михаил, в народной украинской традиции звучавший как Мисько или Мисюра. Суффикс «-юк» (вместе с «-ук» и «-чук») — типичный для Западной Украины, особенно для Волыни, Подолья и Полесья. Он указывал на принадлежность: буквально «малый», «сын» или «потомок» человека по имени Мисюк (Мисиль). Таким образом, Мисилюк — это «внук Мисюка» или «сын Мисиля».

Интересна нестандартная форма суффикса. В украинской ономастике чаще встречается «-ук» (Мищук, Мисюк), реже «-юк». Вариант «-илюк» (как в фамилиях Ковалилюк, Грицаклюк) — ещё более редкий. Он мог возникнуть как диалектное или фонетическое видоизменение: от формы Мисіль (с мягким «л») образовали Мисилюк. Это говорит о том, что фамилия закрепилась в местности, где говорили на особом говоре, возможно, на границе с белорусским или польским языковым влиянием. В польских записях встречается форма Misiluk, что подтверждает давнюю письменную фиксацию.

По социальному происхождению Мисилюки — почти наверняка потомки крестьян или казаков. В XVIII–XIX веках такую фамилию чаще всего получали семьи, жившие в сёлах современных Ровненской, Житомирской или Хмельницкой областей. Никакого отношения к дворянству или духовенству фамилия не имеет. Если искать однокоренные, то ближайшие — Мисюк, Мищук, Мисик, Мисевич. Все они указывают на общего предка по имени Михаил, которого в быту звали ласково и сокращённо.