Фамилия Мисилин образована от прозвища Мисила — так в старину могли назвать человека, чьё занятие было связано с перемешиванием или разминанием чего-либо. Основа прозвища, предположительно, восходит к украинскому глаголу «місити» — «смешивать, перемешивать, разминать массу». Если это так, то перед нами типичное профессиональное именование: Мисилой могли величать пекаря, который месил тесто, гончара, разминавшего глину, или строителя, готовившего раствор.

Есть и вторая версия, менее очевидная, но тоже имеющая право на существование. Она связывает прозвище с нарицательным «миса» — так в южнорусских говорах и украинском языке называли большую тарелку или миску. В этом случае Мисилой могли прозвать мастера, который делал или продавал посуду, либо человека, который любил плотно поесть. Вторая гипотеза выглядит слабее: слишком уж естественно для языка связать прозвище с глаголом, описывающим конкретное действие, а не с предметом утвари.

Сама фамилия построена по классической русской модели с суффиксом -ин, который указывает на принадлежность: Мисилин — это «сын Мисилы», «тот, кто из рода Мисилы». Такая форма характерна для фамилий, образованных от прозвищ или имён, оканчивающихся на -а, и в этом смысле Мисилин стоит в одном ряду с такими фамилиями, как Фомин, Никитин или Саввин. Прозвище Мисила закрепилось за человеком как наиболее употребительное именование, вытеснив, возможно, его крестильное имя, и со временем дало начало фамилии, которую унаследовали потомки.

Интересно, что фамилия эта редкая и встречается точечно, в основном в регионах, где исторически были сильны украинские и южнорусские говоры. Следов дворянского происхождения за ней не числится — скорее всего, предки Мисилиных были крестьянами или посадскими людьми, чей род занятий и отразился в прозвище родоначальника.