Фамилия Мисюс звучит не по-русски, и это верная догадка. Её основа — литовская или белорусская, а не славянская, что сразу выделяет её из ряда типичных русских фамилий на -ов или -ин. Корень здесь — Misiūs, литовское прозвище или производное от имени Мисис (Misis), которое, в свою очередь, восходит к уменьшительной форме христианского имени Михаил (лит. Mykolas). В белорусском языке, испытавшем сильное литовское влияние, фамилии с таким окончанием тоже встречаются, но чаще всего в западных регионах, на границе с Литвой.

Суффикс -ус — характерный литовский патронимический формант, который в русской записи закрепился без изменений. В Литве фамилии на -us (Мисюс, Адомайтис, Баранаускас) — это мужской род в именительном падеже. В русском контексте фамилия не склоняется по падежам как типичная славянская: «позвонить Мисюсу», но «встретиться с Мисюсом» — подчиняется правилам русской грамматики, хотя и звучит непривычно.

Первые носители фамилии, скорее всего, были крестьянами или мелкими ремесленниками на территории Великого княжества Литовского. Фамилия не указывает на дворянское происхождение: в Литве патронимы на -ус часто давали простолюдинам, а шляхта предпочитала польские формы на -ский или -ич. Встречается Мисюс и у поляков, но там это могла быть запись белорусской или литовской фамилии в польской метрике.

В России фамилия редкая, сосредоточена в западных областях — Псковской, Смоленской, Брянской, а также в Калининграде, куда после войны переселялись литовцы. Встречается и у русских, но почти всегда указывает на предков из литовско-белорусского пограничья. Никакого «ремесленного» или «животного» значения у корня нет — это чисто личное прозвище или имя, которое со временем закрепилось как фамилия.