Фамилия Мудько — яркий пример украинской модели фамилий, образованных с помощью суффикса -ко. Этот суффикс в украинской ономастике выполнял функцию уменьшительности или принадлежности и часто закреплялся за прозвищами, превращая их в наследственные фамилии. В русском языке аналогом является суффикс -ка, но в украинской традиции фамилии на -ко (Гринько, Ковалько, Мудько) стали одной из самых распространённых групп.

Основа фамилии восходит к прозвищу Мудь. В древнерусском и украинском языках слово «мудь» имело несколько значений, и ключевое из них — «мужское яичко» (от праславянского *mǫdo). В старину это было не грубое ругательство, а физиологический термин, который мог лечь в основу прозвища. Так могли назвать человека с какой-то особенностью внешности или поведения, например, неуклюжего, медлительного или, наоборот, плодовитого и сильного. В некоторых говорах «мудью» называли и глуповатого человека, но это значение, скорее всего, вторичное и возникло уже на почве современной лексики.

Есть и менее очевидная версия: прозвище могло быть связано с диалектным словом «муд» — «шум, гам, суета» (сравните с литовским mudrus — «бойкий, проворный»). В этом случае Мудь — человек шумный, суетливый или активный. Однако, учитывая, что в основе фамилии лежит именно форма «Мудь», а не «Муд», более вероятна связь с анатомическим термином — такие прозвища в народной среде были обычным делом и не несли оскорбительного оттенка.

Фамилия Мудько зафиксирована преимущественно на территории Украины: в Черкасской, Полтавской, Киевской областях, а также в южных регионах России, куда переселялись украинские крестьяне. Сословная принадлежность носителей в основном крестьянская или казацкая — суффикс -ко редко встречается у дворянских фамилий. В документах XVIII–XIX веков фамилия могла писаться и через «i» — «Мудiйко», что отражает местные фонетические особенности украинского языка.

В русском языке фамилия часто воспринимается как неблагозвучная из-за созвучия с обсценной лексикой, но для этимолога это лишь один из многих примеров, где народное прозвище, основанное на физиологической детали, стало родовым именем. Подобные фамилии (Яйчко, Сисько, Пупко) встречаются в украинской ономастике нередко, и Мудько — одна из них.