Фамилия Мухадерищев — редкий случай, когда прозвище, лёгшее в основу, можно реконструировать почти буквально, но при этом оно не очевидно для современного уха. Первое, что бросается в глаза, — суффикс «-ищев». Это нестандартная модель. Обычно фамилии на «-ищев» (как Костищев, Бородищев) образовывались от прозвищ с увеличительным или пренебрежительным суффиксом «-ище»: «Мухадерище» — это не просто мухобойка, а нечто большое, грубое или неуклюжее, что мух «дерёт».

Основа «Мухадерищ-» распадается на «муха» и «дери» (от драть). Это типичное прозвище по действию или орудию. В русских говорах «муходерка», «муходёр» — известные слова: так называли либо специальное приспособление для ловли мух (липкую ленту, хлопушку), либо, в переносном смысле, человека, который постоянно отмахивается, суетится или, наоборот, работает небрежно, «как мух гоняет». Прозвище Мухадерище мог получить мастеровой, чья работа сопровождалась назойливыми насекомыми (например, конюх или кожевник), либо просто человек с резкими, размашистыми движениями.

С географией фамилии всё сложно: она крайне редкая. В дореволюционных переписях и современных базах она почти не встречается массово, что говорит о её локальном, возможно, однодворческом или крестьянском происхождении в какой-то одной местности. Скорее всего, фамилия возникла на юге России или в Поволжье, где было распространено слово «муха» в прозвищах, а форма на «-ищев» типична для фамилий, записанных в XVI–XVII веках от прозвищ с увеличительным значением.

Есть и другой, менее правдоподобный вариант: что «Мухадерищев» — это искажённая фамилия тюркского происхождения, где корень «муха» (святой, почётный) или «мухаммад» слился с русским суффиксом. Но тогда форма была бы скорее Мухадеев или Мухаметдерищев. Учитывая прозрачную славянскую внутреннюю форму («муху дерёт»), версия с прозвищем-хлопушкой выглядит единственно убедительной. Носитель фамилии может быть уверен: его предок получил имя за конкретное, возможно, даже забавное занятие или характерную черту, которую окружающие заметили и закрепили в слове.