Фамилия Мухомадеева — редкий случай, когда в основе лежит не славянское имя или прозвище, а сложное арабское имя, прошедшее через тюркскую языковую среду. Это женская форма фамилии, мужская — Мухомадеев. В её основе лежит имя Мухаммад (Мухаммед) — пророк и основатель ислама. В татарской и башкирской традициях имя часто принимало формы Мухаммат, Мухаммад, а при записи в русских документах — Мухомад, Мухамед.

Пристальное внимание стоит обратить на суффикс -еев. В русской ономастике стандартная модель образования фамилий от имён на -а, -я — это суффикс -ин (Петя — Петин). Однако от имён на твёрдый согласный (вроде Мухомад) по правилам должен был появиться суффикс -ов: Мухомадов. Форма Мухомадеев указывает на то, что имя в бытовом употреблении могло звучать как Мухомадей или Мухамодей — с тюркским мягким окончанием, которое и «потянуло» за собой суффикс -еев. Такая модель характерна для фамилий из татарской и башкирской среды, где русский суффикс накладывался на уже адаптированное местное произношение.

По сути, фамилия означает «потомок Мухаммада» или «принадлежащий к роду человека по имени Мухаммад». Носители фамилии — это, скорее всего, потомки мусульман Поволжья и Приуралья (татары, башкиры), которые получили фамилии в конце XIX — начале XX века при массовой паспортизации. Встречается она и у народов Кавказа, где имя также распространено, но с другим суффиксом (например, Магомедов). Вариант Мухомадеева географически тяготеет к Оренбургской, Челябинской областям и Башкортостану.

Сословного барьера у фамилии нет: её могли получить и крестьяне, и купцы, и муллы. Единственная оговорка — имя Мухаммад было настолько почётным, что его часто давали в честь пророка, поэтому в родословной почти наверняка был человек с религиозным или уважаемым статусом, а не случайное уличное прозвище.