Фамилия Мухоматчина — редкая и нестандартная по звучанию. Её основа, скорее всего, не связана с насекомыми или грибами, как может показаться на первый взгляд. В русской ономастике фамилии, начинающиеся на «Мухо-», часто восходят к прозвищам от глагола «муховать» — хитрить, обманывать, или от слова «мухо» (вариант «муха») в значении «пройдоха». Однако в случае с Мухоматчиной мы видим усложнённую структуру: корень «Мухом-» и суффикс «-атчин-».

Самая вероятная версия — фамилия образована от прозвища Мухоматка. В русских говорах «мухоматка» могло быть ироничным названием для нерасторопного, медлительного человека, который «гоняет мух» или отмахивается от них, а не работает. Суффикс «-атк-» (как в словах «копатка», «трепатка») придаёт прозвищу оттенок инструмента или деятеля, а затем фамилия оформилась по притяжательному типу: «чей?» — Мухоматкин, а с заменой суффикса на «-ин» под влиянием женского рода или диалектного произношения — Мухоматчина.

Менее правдоподобна связь с тюркскими корнями, где «мухаммад» (Магомед) могло трансформироваться в «Мухомат» через народную этимологию. Но фамилия записана с «ч», а не с «д» на конце основы (Мухомадчина), что указывает на исконно русское прозвище, а не на адаптацию арабского имени.

Географически фамилия тяготеет к центральным и южным регионам России, где были распространены говоры с «аканьем» и суффиксом «-атк-». Носители фамилии, скорее всего, происходили из крестьянской или мещанской среды — прозвища такого типа давали в деревне за характерную манеру поведения или внешности. Фамилия не дворянская и не купеческая: её структура типична для поздних, «бытовых» фамилий, которые окончательно закрепились в XIX веке при переписях.