Фамилия Мухомедишин — редкий случай, когда в основе лежит не имя, а прозвище, причём с яркой образной окраской. Её ядро — слово «мухомед», то есть «мухомор». В русских говорах так могли назвать человека невысокого роста, щуплого, либо, напротив, того, кто «растёт как гриб после дождя» — неожиданно и быстро. Возможен и переносный смысл: «мухомором» в диалектах иногда дразнили вспыльчивого, «ядовитого» на язык человека.

Фамилия образована по продуктивной модели с суффиксом -ин, который в русской ономастике указывает на принадлежность: «чей?» — Мухомедишин, то есть сын или потомок Мухомеда. Суффикс -иш- здесь играет роль патронимического форманта, характерного для фамилий на -ишин, -ищев, и усиливает прозвищный оттенок. Без этого суффикса форма Мухомедин была бы более прямой, но именно -иш- придаёт фамилии разговорный, почти уменьшительный оттенок.

География фамилии узкая: по данным открытых источников, основные носители сосредоточены в Поволжье — в Татарстане, Башкортостане и соседних областях. Это не случайно: в тюркской среде, особенно среди татар и башкир, прозвища с грибной тематикой встречаются, но редко. Фамилия могла возникнуть на стыке русской прозвищной традиции и местного говора, где слово «мухомед» бытовало как обиходное.

Сравнение с однокоренными фамилиями — Мухоморов, Мухоморкин — показывает, что Мухомедишин стоит особняком. В отличие от них, она не использует стандартный суффикс -ов/-ев, а сохраняет архаичную модель с -ишин, что говорит о более раннем закреплении прозвища в качестве фамильного имени. Вероятно, предок носителя был известен в своей общине именно под этим прозвищем, и оно перешло к детям без изменений.

В словарях русских фамилий (например, у Б. Унбегауна) эта фамилия не упоминается — она относится к числу локальных, не попавших в общерусские списки. Это типично для фамилий, возникших в крестьянской среде на окраинах России, где прозвища часто фиксировались в непривычной для центральных губерний форме.