Фамилия Мухомедина — редкий случай, когда прозвище, лёгшее в основу, настолько яркое, что сразу задаёт направление поиска. Вопреки возможному предположению, корень здесь не связан напрямую с ядовитым грибом. Скорее всего, перед нами вариант фамилии, образованной от прозвища Мухомед или Мухомедя. Такое прозвище в русской народной среде могли дать человеку с заметной, возможно, красноватой внешностью (рыжие волосы, яркий румянец) или тому, кто, подобно мухомору, выделялся, бросался в глаза, был «видным», но при этом, возможно, с подозрительным или опасным характером. В народной этимологии мухомор ассоциировался не только с опасностью, но и с яркостью, приметностью.

С точки зрения словообразования, фамилия Мухомедина следует продуктивной модели: основа прозвища (Мухомед) плюс типичный русский притяжательный суффикс -ин, указывающий на принадлежность («чей?» — «сын Мухомеды»). Окончание -а — женская форма, то есть исходная фамилия звучит как Мухомедин, а Мухомедина — это либо вариант в родительном падеже (жена или дочь Мухомедина), либо, что чаще в современных реалиях, закрепившаяся женская форма фамилии.

Интересно, что фамилия практически не встречается в центральных областях России и в исторических переписях. Это указывает на её позднее происхождение или очень узкое локальное бытование, возможно, в среде старообрядцев или в отдалённых регионах, где прозвища сохраняли яркую образность дольше. Похожие по модели фамилии (Мухоморов, Мухоморкин) тоже редки и, как правило, недворянские, крестьянские или мещанские. Таким образом, предок носителя фамилии Мухомедина был, скорее всего, человеком незаурядной внешности или характера, получившим меткое и необычное прозвище, которое со временем и закрепилось как родовое имя.