Фамилия Мухомедов — редкий случай, когда основа слова прозрачна, а происхождение при этом двоится. Самое очевидное, что бросается в глаза: основа «мухомед» — это искажённое или диалектное произношение слова «мухомор». Такую фамилию могли дать человеку по прозвищу Мухомед (или Мухомор) — скорее всего, за внешнее сходство с грибом (например, за рыжие волосы или склонность к красному лицу) либо за характер: ядовитый, опасный в споре, «красный да видный». В русских говорах слово «мухомор» нередко звучало как «мухомед», особенно в северных и сибирских регионах, где «е» на месте «о» — обычное явление.

Однако есть и вторая, менее очевидная версия. Фамилия может быть фонетическим вариантом мусульманского имени Мухаммед (Мухаммад), адаптированного в русской среде. В устной речи, особенно в смешанных регионах Поволжья или Приуралья, «Мухаммедов» могло превратиться в «Мухомедов» под влиянием народной этимологии — люди переосмысливали незнакомое имя в знакомое слово «мухомор». Такую трансформацию нередко описывал лингвист Б. Унбегаун в своих работах по русским фамилиям: иноязычные основы «обрусевали», подгоняясь под созвучные русские слова.

Суффикс -ов указывает на типичную русскую модель образования фамилий от прозвищ или имён. Фамилия Мухомедов — относительно редкая, встречается в основном в центральных и северных областях России, а также в среде татарского и башкирского населения, где она может быть переосмысленным вариантом от Мухаммедов. Определить, какая версия верна для конкретной семьи, можно только по региону проживания предков и по соседним фамилиям: если в роду много «грибных» фамилий (Грибов, Боровиков, Опёнкин), то версия с мухомором правдоподобнее; если же рядом есть Мухаметшины, Мухаммедзяновы, то, скорее всего, перед нами русифицированная форма арабского имени.