Фамилия Мукиенко — характерный пример фамилии украинского происхождения, образованной по продуктивной модели с суффиксом -енко. В украинской ономастике суффикс -енко исторически обозначал «сына» или «потомка» (аналог русского -ович/-евич), поэтому фамилия буквально означала «сын Мукия» или «потомок Мукия». Основа Муки- — это, скорее всего, производная от личного имени Мука или прозвища Мука. В украинском языке слово «мука» означает страдание, мучение, но также могло быть и формой имени, например, от греческого имени Мокий (Мо́кия) — через народную переработку. Мокий (с ударением на первый слог) — редкое каноническое имя, которое в разговорной речи могло превратиться в Мука или Мукий, а от него уже появилась фамилия Мукиенко.

Географически фамилия Мукиенко наиболее часто встречается на востоке и юге Украины, особенно в Полтавской, Сумской и Харьковской областях, а также среди украинских переселенцев на Кубани и в других регионах России. Это типичная фамилия крестьянского или казацкого сословия — в XVIII–XIX веках именно в этих местах активно формировались фамилии на -енко, заменявшие отчества. Носители фамилии, вероятно, были потомками человека по прозвищу Мука (возможно, невезучего или терпеливого) или сыном Мокия, чьё имя в быту переделали в более простое Мука.

Есть и менее правдоподобная версия: связь с тюркским словом «мука» (печать, штамп) или с диалектным русским «мука» (мучение), но она не подкреплена ни географией бытования, ни типичными для украинской ономастики моделями. Поскольку фамилия украинская по суффиксу, версия от имени Мокий или прозвища Мука остаётся основной. Встречается также вариант написания с одной «к» — Мукиенко, но это скорее опечатка или упрощение в документах. В целом фамилия редкая, но не уникальная: в России по данным переписей её носят несколько сотен человек, преимущественно в южных областях.