Фамилия Мусофир — редкий случай в русском ономастиконе. Её основа не славянская, а тюркская или арабо-персидская, что сразу указывает на возможное происхождение носителей из регионов, где эти языки были распространены: Поволжье, Кавказ, Средняя Азия или Крым. Слово «мусофир» (варианты: мосафир, мусофир) в тюркских языках означает «путник», «странник», «гость». Восходит оно к арабскому «мусафир» (مسافر) с тем же значением. Таким образом, фамилия образована от прозвища, которое дали либо пришлому человеку, либо тому, кто много странствовал, либо, в более узком смысле, — купцу-путешественнику.

Модель образования здесь отличается от классической русской. Фамилия не получила типичных суффиксов -ов, -ин или -ский. Она застыла в форме чистого прозвища (как, например, фамилии Бондарь, Коваль, Скорняк). Это характерно для фамилий, которые оформились в среде, где русская антропонимическая модель (с патронимическим суффиксом) не была обязательной — у татар, башкир, горских народов. В русских документах такие фамилии могли записать без изменений, как слышали.

Вероятно, предок носителя фамилии Мусофир не был русским по происхождению. Он мог быть татарским муллой, азербайджанским торговцем или турком-ремесленником, который осел в русскоязычной среде. Прозвище «Мусофир» закрепилось за ним как указание на его прошлое — «был странником, стал своим». В некоторых говорах слово могло приобрести ироничный оттенок: «непоседа», «бродяга». Фамилия не получила широкого распространения, поэтому её носители, скорее всего, принадлежат к одному или нескольким разветвлённым родам, которые сохранили исходное написание.

Географически фамилия чаще всего встречается в Татарстане, Башкортостане, в Оренбургской области и у крымских татар. Встречаются варианты написания: Мусофиров, Мусафиров, Мософир. Вариант с суффиксом -ов — это уже поздняя русификация, когда фамилию «подогнали» под привычную модель. Но исходная, беспадежная форма Мусофир — самая старая и наиболее точно передаёт корень. Фамилия не имеет отношения к русским словам «мусор» или «муссировать», это ложное сближение.