Фамилия Мусофранова — редкая и составная, с прозрачной внутренней формой, но неочевидным путём появления. Разберём её по частям. Первая часть, «Мусо-», скорее всего, восходит к мужскому имени Муса — арабскому варианту библейского Моисей, широко распространённому у мусульманских народов (татар, башкир, народов Кавказа). Вторая часть, «-фран-», явно указывает на слово «франк» или «француз», то есть на иностранца, выходца из Западной Европы. Соединение мусульманского имени и европейского этнонима в одной фамилии — случай нечастый и требует объяснения.

Скорее всего, фамилию образовали от прозвища Мусофран, которое дали человеку по контрасту или по обстоятельствам жизни. Например, так могли назвать татарина или башкира, который долго жил среди французов, перенял их обычаи или служил в армии, где сталкивался с пленными или союзниками-французами. Другая версия — прозвище получил русский крестьянин или мещанин, который торговал с французами и при этом исповедовал ислам или был женат на татарке. Третья, менее вероятная, — это калька с тюркского прозвища, где «мусо» — искажённое «муса», а «фран» — местное обозначение чужеземца.

Фамилия образована по стандартной русской модели: к основе прозвища Мусофран добавили суффикс -ов-, а затем окончание -а, указывающее на женский род (Мусофранова). Мужской вариант — Мусофранов. Суффикс -ов- типичен для русских фамилий, образованных от прозвищ на согласный. Географически фамилия, скорее всего, встречается в регионах с сильным татарским или башкирским влиянием, а также в местах, где в XIX веке были французские военнопленные или колонии (Поволжье, Урал, юг России). Точных данных о распространении нет — фамилия настолько редкая, что её носители могут быть сосредоточены в одном-двух населённых пунктах.

Сравнение с однокоренными фамилиями (Мусофранов, Мусофранцев, Мусофранский) показывает, что основа «мусофран» могла варьироваться в зависимости от диалекта или грамотности писаря. Встречается ли фамилия в исторических документах — вопрос открытый; скорее всего, она возникла не раньше XVIII века, когда в России появились устойчивые фамилии у непривилегированных сословий. Таким образом, предки современных Мусофрановых были людьми, чья жизнь или работа пересекла две культуры — восточную и западную, что и закрепилось в их родовом имени.