Фамилия Музыкаев образована от прозвища или нецерковного имени Музыкай. В основе лежит слово «музыка», но прямой связи с музыкальным искусством или профессией музыканта здесь, скорее всего, нет. В русских говорах «музыкой» могли называть шум, гам, суету, а также человека, который постоянно шумит, суетится или ведет себя несерьезно. В некоторых диалектах «музыка» означала еще и «балагур», «весельчак». Таким образом, Музыкаем в XVI–XVII веках могли прозвать либо непоседливого человека, либо того, кто любил побалагурить и внести оживление.

Фамилия собрана по распространенной модели с суффиксом -ев, который присоединяется к основам, оканчивающимся на мягкий согласный или -й. Мужское прозвище Музыкай дало форму «сын Музыкая» — Музыкаев. Если бы прозвище звучало как Музыка, фамилия была бы Музыкин. Появление суффикса -ев вместо -ин указывает на то, что в основе лежит именно форма на -ай, а не чистое слово «музыка». Эта модель типична для южнорусских и некоторых украинских земель, где фамилии на -ев и -ов активно вытесняли более северные варианты на -ин.

Встречаемость фамилии невысокая, что говорит о ее локальном происхождении. Скорее всего, Музыкаевы — потомки одного человека или небольшой группы, получившей прозвище в конкретной местности. В дореволюционных источниках фамилия фиксируется преимущественно в южных губерниях России, а также среди казачьих родов, где прозвища были особенно живучи. Сословная принадлежность предков, скорее всего, крестьянская или казачья — в дворянские родословные книги эта фамилия не попала.

Встречаются варианты написания: Музыкаев, реже Музыкайев (с удвоением гласной), а также Музыкаев с ударением на последний слог (в южных говорах). Ошибочная версия о том, что фамилия происходит от тюркского слова «музыка» или от имени Музыка, не находит подтверждения: это чисто славянская модель от диалектного прозвища.