Фамилия Мысенкова — женская форма, но её история начинается с мужского варианта Мысенков. В основе лежит прозвище или нецерковное имя Мысёнок, которое в старину давали человеку за сходство с мышью: возможно, за маленький рост, юркость, тихий нрав или сероватый цвет волос. Уменьшительный суффикс -ёнок (как в словах «котёнок», «утёнок») указывает, что прозвище относилось к молодому или невысокому человеку — буквально «мышонок». Такая модель характерна для русских фамилий центральных и северных областей, где суффикс -ёнков (-онков) превращал прозвище в фамилию: Мысёнок → Мысенков.

Интересная деталь: фамилия могла возникнуть и без прямого зооморфного сравнения. В некоторых говорах «мыс» означало «выступ, нос», а «мыса» — «острый конец чего-либо». Если предка прозвали Мысом за острый нос или угловатую фигуру, то его сына уже звали Мысёнок — «сын Мыса». Отсюда и Мысенков. Обе версии правдоподобны, но вторая объясняет редкость фамилии: прозвище Мыс встречалось значительно реже, чем прозвище Мышь.

Географически фамилия тяготеет к юго-западу России. В архивных записях и современных справочниках Мысенковы чаще всего встречаются в Брянской, Смоленской и Калужской областях — на территории бывшего Великого княжества Литовского, где была распространена модель фамилий на -ёнков. Встречаются также варианты написания Мысёнков (с буквой ё), но в официальных документах закрепилось написание через е.

Родственные фамилии — Мышкин, Мышаков, Мышонков — построены по той же «мышиной» модели, но Мысенкова выделяется именно суффиксом -ёнков, который в русской ономастике считается одним из самых древних и редких среди патронимических суффиксов. По социальному составу носители фамилии в основном относились к крестьянскому сословию, и в дореволюционных переписях Мысенковы не встречаются среди дворян или купечества.