Фамилия Мыздренко — одна из тех, где за простым звучанием скрывается сразу несколько возможных историй. Её основа — слово «мыздра» или «мыздря», которое в русских говорах имело два совершенно разных значения. Первое — «сопля», то есть прозвище могло быть дано неряшливому или вечно простуженному человеку. Второе, менее очевидное — «выжимка», «остаток», «мелочь». В этом случае прозвище Мыздра могли дать низкорослому, худому или незначительному по положению человеку. Оба варианта укладываются в традицию древнерусских прозвищ по внешним или характерным признакам.

Украинский суффикс -енко указывает на происхождение фамилии с территории современной Украины или южнорусских земель. Он означает «сын» или «потомок», то есть Мыздренко — буквально «сын Мыздры». Такая модель образования фамилий была особенно распространена в Запорожской Сечи и среди казачества в XVI–XVIII веках. Это даёт основание предполагать, что предок носителя фамилии был либо казаком, либо крестьянином, получившим прозвище, которое затем закрепилось за его детьми.

Интересная деталь: фамилия Мыздренко почти не встречается в центральных и северных областях России. Её ареал — преимущественно Харьковская, Полтавская и Сумская области Украины, а также прилегающие районы Белгородской и Курской областей России. Такая узкая география говорит о том, что фамилия не была широко распространена и, вероятно, возникла в одном или нескольких соседних селениях. Искать её корни стоит именно в этой полосе лесостепной Украины.

Сравнение с однокоренными фамилиями — Мыздрин, Мыздров — показывает, что Мыздренко стоит особняком. Формы на -ин и -ов чаще встречаются в великорусских землях, а -енко — типичный украинский патроним. Это ещё раз подтверждает, что перед нами не случайный вариант, а фамилия, сложившаяся в определённой языковой и социальной среде. Словообразовательная модель здесь прозрачна: прозвище + суффикс сыновства.

Если и есть спор, то он касается не происхождения суффикса, а того, какое именно значение слова «мыздра» легло в основу. В некоторых говорах это слово означало ещё и «плохо обработанную кожу» — тогда прозвище могло относиться к кожевнику, работавшему небрежно. Однако эта версия менее вероятна: кожевенные термины редко становились личными прозвищами, в отличие от бытовых характеристик человека.