Фамилия Мыздриков образована от прозвища Мыздрик, и в её основе лежит описание внешности или образа жизни предка. Наиболее вероятное объяснение связывает прозвище с украинским словом «мизатий» — «толстощёкий». В этом случае родоначальник фамилии выделялся округлыми чертами лица, и такое прозвище закреплялось за ним в бытовом общении, а затем перешло к детям и внукам в форме отчества.

Менее убедительная версия выводит основу из слова «мыза» — так в старину называли отдельный загородный дом с хозяйством, хутор или заимку. Согласно этой гипотезе, Мыздриком могли прозвать владельца такого имения. Однако здесь возникают сомнения: слово «мыза» в русских говорах не образует типичных уменьшительных форм с суффиксом «-ик», которые встречаются в прозвищах. Для обозначения хозяина мызы скорее использовали бы форму «мызник». Поэтому версия с «толстощёким» выглядит правдоподобнее.

Суффикс «-ик» в прозвище Мыздрик выполнял характерную роль: он придавал слову оттенок уменьшительности или шутливой фамильярности. Так на Руси нередко называли человека по яркой черте — «Толстик», «Косой», «Мыздрик». Позже стандартный патронимический суффикс «-ов» присоединился к основе, и потомки получили фамилию Мыздриков, что буквально означает «сын Мыздрика».

Сам прозвищный пласт, к которому относится Мыздрик, в русской ономастике обширен: подобные фамилии фиксировали в крестьянской и мещанской среде, где прозвища нередко заменяли официальные имена. Точных географических привязок фамилия не имеет — она встречается в разных регионах, но чаще в областях, граничащих с Украиной, что косвенно поддерживает первую версию происхождения.

В письменных источниках фамилия не получила широкой известности, и среди носителей нет публичных фигур, о которых можно было бы рассказать. Но это не умаляет её ценности: Мыздриковы — типичный пример того, как личное прозвище, данное по внешности, закрепилось в роду и пережило несколько столетий.