Фамилия Напеденин — редкая и с неочевидной на первый взгляд основой. Её разбор стоит начать с суффикса: -ин указывает на принадлежность («чей?»), как в фамилиях Пушкин, Репин, Кузьмин. Значит, в основе лежит прозвище или имя, от которого образовано притяжательное прилагательное — Напеденя.

Корень слова, скорее всего, связан с глаголом «петь» или существительным «пение». В южнорусских и украинских говорах была форма «напеденя» — так могли называть человека, который постоянно напевает, мурлычет себе под нос, или, наоборот, того, кто громко и неуместно поёт. В дофамильную эпоху прозвища по привычкам и манере поведения давали очень часто, и «Напеденя» звучит как характеристика, закрепившаяся за конкретным человеком.

Менее вероятная, но лингвистически допустимая версия — связь с диалектным словом «педень» (от «пень» или «пядь») через приставку на-. В некоторых говорах «педень» означало коротышку или нечто усечённое, тогда «напеденя» могло быть прозвищем невысокого человека. Однако фонетика фамилии (ударение, скорее всего, падает на третий слог — Напеде́нин) сильнее тяготеет к «пению», чем к «пню».

Географически фамилия встречается в основном в центральных и южных областях России, а также на востоке Украины, что совпадает с ареалом бытования фамилий на -ин от прозвищ с глагольной основой. Социальный состав носителей был смешанным: в XIX веке Напеденины фиксировались и среди крестьян, и среди мещан, что подтверждает народное, а не искусственное происхождение фамилии.

Однокоренных фамилий мало, но можно вспомнить Пе́внев, Пе́вцов и диалектные Пе́денев, Педенко — все они восходят к той же смысловой группе «пения» или «звучания». Напеденин стоит в этом ряду особняком из-за редкой приставки на-, которая в русских фамилиях почти не встречается и делает её уникальной.