Фамилия Настащенко — типичный пример украинской фамилии, образованной с помощью суффикса -енко, который в украинской ономастике означает «сын» или «потомок». В основе лежит имя Настас, которое является народной, сокращённой формой канонического крестильного имени Анастасий (от греческого «анастасис» — воскресение). Таким образом, Настащенко буквально означает «сын Настаса» или «потомок человека по имени Настас».

Интересно, что в русской традиции имя Анастасий давало фамилии Анастасьев или Анастасиев, а на Украине оно переработалось в более простое Настас, от которого и пошла целая группа фамилий: Настасенко, Настасьенко, Настащук. Форма Настащенко — результат чередования согласных «с» и «щ» в украинском языке, что встречается в диалектах и разговорной речи. Такое чередование характерно для южных и центральных областей Украины, где «с» перед «к» могло переходить в «щ» для смягчения произношения.

Версия, что фамилия могла произойти от прозвища Настас (от глагола «настать» — наступить, прийти), маловероятна: прозвища с таким корнем в славянской антропонимике почти не встречаются, а имя Анастасий было широко распространено среди духовенства и простых крестьян. Социальный состав носителей фамилии — преимущественно казацкие и крестьянские роды Левобережной Украины, где суффикс -енко был основным способом образования фамилий в XVII–XVIII веках.

Сегодня фамилия Настащенко встречается нечасто, в основном в Украине и в южных областях России, куда переселялись украинцы в XIX веке. Написание с двумя «с» (Настащенко) — нормативное, хотя в старых документах можно встретить вариант Настащенко с одной «с», что отражает народное произношение.