Фамилия Настаченко звучит нарочито по-украински, но её основа ведёт скорее в греческую или церковнославянскую традицию, чем в крестьянский быт. Модель образования типична для восточной Украины: суффикс -енко указывает на «сына» или «потомка» человека, чьё имя или прозвище зашифровано в корне. В данном случае корень — Настач- — это сокращённая форма от канонического имени Анастасий (мужской вариант) или Анастасия (женский). Через бытовое произношение «Анастас» легко получить форму «Настач», а затем и фамилию Настаченко.

Интересно, что в украинской ономастике фамилии на -енко от имён греческого происхождения встречаются реже, чем от славянских прозвищ. Анастасий в переводе с греческого — «воскресший», имя было популярно среди духовенства и образованных горожан. Поэтому предки Настаченко могли быть не простыми крестьянами, а, скажем, сыновьями дьячка или псаломщика, носившего имя Анастасий. В пользу этого говорит и то, что форма «Настач» — не грубое прозвище, а скорее бытовое сокращение, принятое в церковной среде.

Вторая, менее вероятная, версия связывает фамилию с польским словом nastać («настать, наступить») или с украинским настати — тогда Настаченко мог быть прозвищем человека, родившегося в канун какого-то праздника. Но это гипотеза без надёжных подтверждений: суффикс -енко почти всегда указывает на отчество, а не на прозвище по действию.

Географически фамилия Настаченко тяготеет к центральным и восточным областям Украины — Полтавщине, Черкасчине, Днепропетровщине. В метрических книгах XIX века она встречается чаще среди мещан и казаков, чем среди крепостных крестьян. В России фамилия редкая и обычно указывает на украинские корни семьи.

Однокоренные фамилии — Настаченков (русифицированная форма), Настасевич, Настасенко, Настасов — все они восходят к тому же имени Анастасий, но с разными суффиксами. Разница между ними только в регионе и в том, насколько далеко отошла форма от полного имени. Настаченко — одна из самых «компактных» версий, где корень сократился до трёх слогов.