Фамилия Неключенко — один из характерных примеров украинской модели фамилий на -енко. Этот суффикс, означающий «сын» или «потомок», массово закрепился в Поднепровье и Левобережной Украине в XVII–XVIII веках. Со временем фамилии на -енко стали восприниматься как родовые, а не просто отчества, и разошлись по всей территории Российской империи.

Основа фамилии — прозвище Неключ. В русских говорах «неключий» значило «неуклюжий», «нескладный», «неловкий». Древнерусское слово «ключий» (от «клюка») описывало человека статного, складного, ловкого. Соответственно, «неключий» — человек неповоротливый, угловатый. В некоторых диалектах слово «неключий» также могло означать «неудачливый» или «неприспособленный к жизни». Прозвище Неключ давали человеку с заметной внешней или поведенческой особенностью — либо в шутку, либо как бытовую характеристику.

Фамилия образована напрямую: прозвище Неключ + патронимический суффикс -енко. То есть Неключенко — буквально «сын Неключа». Ударение в фамилии обычно падает на второй слог: Неклю́ченко. Встречаются и однокоренные русские фамилии — Неклюдов, Неклюев, Неключов, но украинская форма на -енко указывает на происхождение предка с территории современной Украины.

Примечательно, что прозвище Неключ не было редким в старину. В актах XVII века встречаются носители этого прозвища среди казаков и мещан. Однако фамилия Неключенко не относится к числу широко распространённых: она сосредоточена в основном в центральных и восточных областях Украины, а также в южных регионах России, куда шли миграционные потоки в XIX–XX веках. В списках дворянских родов эта фамилия не значится — её носители, скорее всего, были из крестьянской или казачьей среды.