Фамилия Нызенко — яркий пример украинской модели фамилий на -енко. Суффикс -енко, характерный для Поднепровья и Левобережной Украины, исторически был патронимическим, то есть указывал на сына или потомка человека, чьё имя или прозвище легло в основу. В данном случае основа — «Ныза», и именно с её происхождением связана основная загадка.

Самая вероятная версия — прозвище Ныза от глагола «нызать» (в диалектах — нанизывать, протыкать, а также быстро двигаться, сновать). В украинских говорах «ныза» могло означать юркого, непоседливого человека, или же мастера, который занимался нанизыванием (например, бисера, грибов, рыбы). Менее распространённая, но возможная версия — связь с диалектным «ныз» (низ), что давало бы прозвище человеку невысокого роста. Однако глагольная основа выглядит убедительнее, так как прозвища от действий в украинской антропонимии встречаются часто.

В отличие от фамилий на -енко от крестильных имён (Иван → Иваненко), Нызенко образовано от мирского прозвища. Это значит, что родоначальник фамилии получил её не от церковного имени, а от бытовой характеристики — скорее всего, от манеры поведения или занятия. Фамилия редкая, её географическое ядро, по всей видимости, находится в центральных или северных областях Украины, где суффикс -енко исторически доминировал, а глагол «нызать» был в ходу. Носители фамилии, вероятно, происходили из казацкой или крестьянской среды, где прозвища закреплялись как фамилии в XVII–XVIII веках.