Фамилия Низенко происходит от личного прозвища Низя. Это типичная модель для украинских и южнорусских фамилий: суффикс -енко изначально означал «сын» или «потомок», то есть Низенко — буквально «сын Низи». Такая форма указывает, что прозвище было распространено в среде, где говорили по-украински или на переходных говорах, и закрепилось как наследственное имя в XVI–XVII веках.

Что значило само прозвище Низя? Самая вероятная версия — географическая. Так могли называть человека, который жил в низовье реки, ниже по течению относительно других. В старых документах встречаются родственные прозвища: у С. Б. Веселовского записаны Низовец Васильевич Уваров (XVI век, Смоленск), а также Иван Тверитин и Никита Денисов Низовцевы (середина XVI века, Зубцов). Эти примеры показывают, что «низовыми» называли людей по месту жительства, и прозвище Низя могло быть сокращённой формой от таких именований.

Вторая версия — описательная. Низей могли прозвать невысокого, маленького ростом человека. Такие прозвища по внешности были обычны в старину, хотя для фамилии Низенко эта гипотеза менее убедительна: если бы прозвище подчёркивало рост, скорее ожидалась бы форма от прилагательного «низкий» (например, Низков или Низкин).

Есть и третье, редкое толкование, связанное с ремеслом. В народной вышивке существовал термин «низь» — способ, при котором узор прокладывается чёрной или красной нитью с изнаночной стороны, а остальные цвета ложатся с лицевой. Мастера такой вышивки могли получить прозвище Низя. Эта версия маловероятна, но полностью исключать её нельзя: прозвища по профессиональным навыкам давали часто, а «низь» — слово узкорегиональное, что объясняет редкость фамилии.

Позже прозвище Низя, изначально присоединённое к наследственному имени, полностью заменило его и в быту, и в официальных документах. Так и закрепилось: Низенко — потомок того, кого звали Низей.