Фамилия Онохрей — редкий случай, когда в основе лежит не имя и не прозвище, а усечённая форма церковного имени. Она образована от канонического имени Онуфрий (в просторечии — Онохрий, Онохрей). Исходное имя греческого происхождения, связанное с понятием «святой» или «благой», но в народной среде оно быстро обросло обиходными вариантами. Фамилия закрепилась в форме родительного падежа: Онохрей буквально значит «чей?» — из рода Онохрея.

Модель образования здесь нестандартная. В русских фамилиях чаще встречаются суффиксы -ов/-ев (Онуфриев) или -ин (Онухрин). Форма без суффикса, на -ей, указывает на западнорусское или украинское влияние: в белорусской и украинской ономастике фамилии на -ей (Онохрей, Оношко, Онискевич) встречаются чаще, чем в великорусских землях. Это не окончание, а часть основы, которая не получила дополнительного суффикса — явление, характерное для фамилий, возникших в польско-литовском культурном ареале.

Географически фамилия тяготеет к западным и юго-западным регионам: Гродненская, Волынская, Подольская губернии, а также земли современной Беларуси. Там имя Онуфрий в форме Онохрей было распространено среди крестьян и мещан. В более северных и восточных областях России фамилия почти не встречается — там закрепились варианты Онуфриев или Онухин.

Споров о происхождении почти нет. Единственная альтернативная версия — связь с румынским именем Onofrei, которое через молдавское влияние могло попасть в Поднестровье. Но для русской фамилии это не основной путь: звуковой облик «Онохрей» лучше объясняется местным произношением имени Онуфрий, где «ф» перешло в «х», а «ий» в «ей» — типичный процесс для народной речи.

Сословная принадлежность носителей не фиксирована: среди Онохреев встречались и крестьяне, и однодворцы, и мелкие служилые люди. Дворянских родов с такой фамилией не известно — скорее всего, она оставалась в непривилегированных слоях.