Фамилия Онупко звучит нарочито по-украински, и это не случайность. Её выдает суффикс -ко, который в украинской ономастике выполняет ту же роль, что в русской фамилии суффикс -ов: он превращает личное имя или прозвище в наследственное семейное имя. В основе фамилии лежит каноническое имя Онуфрий, точнее, его народная, разговорная форма Онупко или Онупка. Это типичное для восточнославянской традиции сокращение длинного церковного имени: Онуфрий через стадию Онуп превратился в Онупко — уменьшительно-ласкательное, почти домашнее прозвище.

Имя Онуфрий пришло из греческого и означает «святой» или «благочестивый», но в быту оно давно утратило сакральный оттенок и стало обычным крестильным именем. В украинских говорах имя Онуфрий часто произносили как Онуприй, а уменьшительная форма Онупко закрепилась в качестве фамилии. Таким образом, предок носителя фамилии Онупко был, скорее всего, человеком по имени Онуфрий, которого в семье или на селе звали ласково Онупком. Фамилия образована по продуктивной модели: основа (Онуп) + патронимический суффикс -ко, означающий «сын Онупа» или «потомок Онупка».

География фамилии преимущественно украинская и южнорусская. Наибольшее распространение она имеет в западных и центральных областях Украины, а также в приграничных регионах России — в Белгородской, Курской, Воронежской областях, куда в разное время переселялись украинские крестьяне. Встречается и в Беларуси, но реже. Социальный состав носителей фамилии в прошлом — это в основном крестьяне и мещане, поскольку фамилии на -ко в массе своей закрепились именно в непривилегированных сословиях.

Редкость фамилии Онупко в том, что она сохранила архаичную народную форму имени, не перейдя в более привычные Онуфриенко или Онуфрийчук. В польской ономастике встречается похожая фамилия Onupko, но она, скорее всего, того же украинского корня. Если сравнивать с однокоренными, то Онупко стоит ближе к живой речи, чем, скажем, Онуфриев — та фамилия звучит как искусственная, книжная.