Фамилия Опайко звучит как типичная украинская, и это первое, что бросается в глаза. Её выдает суффикс -ко, который в украинской ономастике играет ту же роль, что и русские -ов/-ев: он превращает прозвище или имя в фамилию, часто с оттенком принадлежности или уменьшительности. В основе лежит имя или прозвище Опай, которое само по себе производное.

Корень здесь — Опа-, который восходит к крестильному имени Ипатий (греч. Hypatios — «высший», «консульский»). В народной украинской речи начальное «И» часто отпадало или заменялось на «О», а суффикс -ай образовывал краткую, обиходную форму. Ипатий — имя редкое, но известное: его носил святой Ипатий Гангрский, почитаемый и в православии. Таким образом, Опайко — это «потомок Опая», то есть человека, которого в быту звали сокращенным именем от Ипатий.

Менее вероятная, но возможная версия — связь с диалектным глаголом «опати» (в некоторых говорах — «опаить»), означавшим «обмануть», «провести». Тогда Опай — прозвище хитрого или ловкого человека. Однако для фамилий на -ко такая бытовая основа встречается реже, чем антропонимическая, так что версия с именем Ипатий выглядит убедительнее.

Географически фамилия Опайко тяготеет к западным и центральным областям Украины — Волыни, Подолью, Киевщине. В России она встречается как единичный след миграции, обычно в южных регионах или в среде потомков украинских переселенцев. Суффикс -ко в русской среде не характерен, поэтому фамилию легко опознать как украинскую по происхождению.

Социальный контекст прост: Опайко — фамилия крестьянская или казацкая, без дворянского оттенка. Носители её в XIX веке — это преимущественно свободные сельские обыватели или казаки, реже мещане. Известных исторических личностей с такой фамилией нет, что типично для фамилий, образованных от редких канонических имен.