Фамилия Опекушина — женская форма от мужской Опекушин, и её ключ лежит не в имени, а в прозвище. Основа здесь — «опека», слово со старым, ныне почти забытым значением. В русских говорах «опекой» называли не только заботу о ком-то, но и опекуна, попечителя, а в некоторых регионах — даже «опёку» как сторожку, караулку. Исходное прозвище Опекун или Опекуша могли дать человеку, который присматривал за имуществом, за детьми или за хозяйством — по сути, надзирателю или попечителю. Суффикс -ин в фамилии указывает на принадлежность: Опекушин — сын Опекуши, то есть «чей?» — «опекушин».

Модель образования типична для русских фамилий XVI–XVII веков: прозвище на -а (Опекуша) + притяжательный суффикс -ин. Интересно, что фамилия редка и почти не встречается за пределами центральных областей России, что намекает на локальное происхождение. В словаре Б. Унбегауна аналогичные фамилии (Опекалов, Опекун) возводятся именно к прозвищам, связанным с опекунством, а не к церковному имени.

Есть и альтернативная, менее вероятная версия: от имени Опека — уменьшительной формы от Евоптий или другого греческого имени. Но она слаба, так как в святцах такого имени нет, а прозвищная природа для фамилий на -уша куда типичнее. Так что предок Опекушиных — скорее всего, человек, которому доверяли присмотр: за домом, за скотом или за сиротами. Никакого отношения к скульптору Александру Опекушину, автору памятника Пушкину в Москве, фамилия не имеет — он из той же прозвищной основы, но его предки, судя по всему, тоже были из крестьян или мещан, а не из дворян.