Фамилия Пилепенко — характерный пример украинской фамилии, образованной по продуктивной модели с суффиксом -енко. На восточнославянских землях, особенно на Левобережной и Слободской Украине, этот суффикс в XVI–XVIII веках выполнял роль отчества или указания на принадлежность («чей сын»). Пилепенко буквально означает «сын Пилепа».

Основа фамилии — имя Пилеп. Это народная, украинская форма канонического крестильного имени Филипп. В украинском языке начальное «ф» часто переходило в «п» (сравните: Федір — Педор, Пилип — Пилеп). Таким образом, Пилепенко — это «Филиппенко», то есть потомок человека по имени Филипп. Само имя Филипп (греч. «любящий коней») было распространено на Руси благодаря церковному календарю, а в украинской среде его бытовая форма дала начало целому ряду фамилий: Пиленко, Пилипенко, Пилецкий.

В отличие от более распространённого варианта Пилипенко (с ударным «и»), форма Пилепенко встречается реже. Это может указывать на локальную особенность произношения — «и» в безударной позиции могло редуцироваться до «е» («пилеп» вместо «пилип»). Географически носители фамилии тяготеют к центральным и восточным областям Украины, а также к югу России, куда переселялись украинские крестьяне и казаки. Сословно предки Пилепенко, скорее всего, относились к казачеству или крестьянству — именно в этих средах модель на -енко была преобладающей. Дворянских родов с такой фамилией в исторических источниках не зафиксировано.