Фамилия Плахушкин — редкий случай, когда прозвище, лёгшее в основу, почти наверняка связано с внешностью или характером, а не с ремеслом. В центре внимания здесь корень «плах-», который в русских говорах имел два основных значения: «плохой, дурной» (от общеславянского *plochъ) и «плоский, широкий» (от «плаха» — обрубок дерева, широкий нож). Оба варианта возможны, но первый встречается чаще.

Суффикс «-ушк-» в фамилиях — уменьшительно-ласкательный или пренебрежительный, с оттенком фамильярности. Типичная модель: прозвище Плаха или Плахой → Пла́хушка (так называли ребёнка или молодого человека с каким-то недостатком) → Плахушкин («чей?» — сын Плахушки). То есть предок мог быть не просто «плохим», а «плохоньким», «неудачливым» — прозвище, скорее всего, давали без злобы, по-свойски.

Географически фамилия тяготеет к южнорусским и украинским областям, где форма «плахой» в значении «плохой» особенно устойчива. Встречается и вариант Плахотин (от «плахота» — плохой человек), но Плахушкин — более редкая, «домашняя» форма. Если корень от «плаха», то прозвище мог получить плотник, работающий с плахами, или человек с широким лицом, но это менее вероятно: для такого значения типичны фамилии Плахов, Плахинин.

Известных носителей с громкой исторической фамилией нет, что только подтверждает её народное, крестьянское происхождение. Скорее всего, Плахушкины — потомки крестьян или мещан из центральных или южных губерний России, где прозвища на «-ушка» были обычным делом.