Фамилию Попрушко стоит разбирать не с первого корня, а с суффикса. Формант -ко — один из самых характерных для украинской и белорусской ономастики. В восточнославянских фамилиях он выполняет роль уменьшительности или указывает на происхождение от личного имени или прозвища. Сочетание -ушко — это ещё один слой уменьшительности: основа «Попр» + суффикс «-ушк-» + фамильный патронимический суффикс «-о». Такая конструкция типична для юго-западных земель (современная Украина, юг Беларуси, западные области России).

Основа «Попр» восходит к слову поп (священник), но не напрямую. «Попрушко» — это не сын попа, а уменьшительная форма от имени или прозвища Попруша или Попрук. В славянской традиции так могли называть ребёнка, чей отец был священником, или же просто мальчика, которого за смирение или бойкость в шутку величали «попиком». Также нельзя исключать, что прозвище «Попруш» дали человеку, который служил при церкви, помогал священнику, но сам не был рукоположен.

Интересная деталь: в некоторых говорах слово «попруха» означало не только жену попа, но и бойкую, властную женщину. Если фамилия образована от женского прозвища, то Попрушко могло быть прозвищем сына такой женщины. Впрочем, более вероятна версия с прямым указанием на отца-священника или на человека, связанного с церковным обиходом.

Фамилия не относится к числу частых, её географическое ядро — западные области Украины, в первую очередь Волынь и Подолье, а также приграничные районы Беларуси. В России фамилия встречается редко, чаще всего как след миграции из западных губерний в XIX–XX веках. Написание через «о» на конце — классический украинский вариант, в отличие от русских фамилий на «-ов» или «-ев».

Сравнение с однокоренными фамилиями (Попов, Попович, Попруженко) показывает, что Попрушко — одна из самых «камерных» форм. Если Попов указывает на принадлежность попу, а Попович — на его сына, то Попрушко — скорее на ласковое или бытовое прозвище, которое закрепилось в документах. В сословном отношении носители фамилии в основном были крестьянами и мещанами, реже — духовенством, так как фамилии на «-ко» редко носили дворяне.