Фамилия Пузякининов — редкий случай, когда в одном слове сплелись сразу две уменьшительно-ласкательные модели, что делает её разбор особенно интересным. С первого взгляда бросается в глаза громоздкий суффиксальный ряд: -ин- и -ов. В русской ономастике такое сочетание встречается нечасто и почти всегда указывает на вторичное образование. Скорее всего, исходной формой было прозвище или имя Пузяка, от которого сначала появилась фамилия Пузякин (суффикс -ин, указывающий на принадлежность: «сын Пузяки»), а затем, по какой-то причине, к ней добавили ещё один патронимический суффикс -ов, превратив её в Пузякининов. Подобные «накладки» суффиксов иногда возникали при переписи, когда писарь по ошибке или из-за желания «облагородить» фамилию добавлял второй суффикс, или же при переходе фамилии в другую ветвь рода.

Основа фамилии — прозвище Пузяка. В русских говорах «пузяка» (или «пузян») — человек с большим животом, пузатый. Прозвища по внешним признакам были одними из самых распространённых на Руси: они давались без злого умысла, просто как меткая характеристика. Соответственно, первый носитель фамилии, вероятно, был плотным, дородным человеком. Менее вероятна, но не исключена связь с диалектным глаголом «пузякать» (бормотать, говорить невнятно) — в таком случае прозвище относилось к манере речи.

Географически фамилия тяготеет к центральным и северным областям России, где суффикс -ин в фамилиях особенно распространён (в отличие от юга, где преобладает -ов). Однако из-за своей редкости Пузякининов не имеет чёткой «столичной» привязки — это скорее фамилия крестьянского или мещанского сословия из глубинки. В дореволюционных метрических книгах она почти не встречается, что подтверждает её позднее и, возможно, случайное закрепление. Если сравнивать с однокоренными Пузяковым или Пузиковым, то Пузякининов стоит особняком: двойной суффикс делает её не просто редкой, а почти уникальной — настоящий пазл для этимолога.