Фамилия Пузыренко образована по модели, типичной для украинских и южнорусских фамилий: к основе, в данном случае прозвищу Пузырь, добавили патронимический суффикс -енко. Первоначально такое окончание означало «сын» или «потомок», то есть Пузыренко — буквально «сын Пузыря». Эта словообразовательная модель особенно широко распространилась в левобережной Украине, на Слобожанщине и в южных регионах России, что указывает на возможную географию возникновения фамилии.

Само прозвище Пузырь восходит к нарицательному «пузырь». В народной традиции так чаще всего называли полного, толстого человека, и это объяснение выглядит наиболее правдоподобным для родоначальника фамилии. Прозвища, данные по внешности, были широко распространены в среде крестьянства и казачества, где меткое слово закреплялось за человеком на всю жизнь и переходило к детям.

Существует и вторая, менее очевидная версия, которую не стоит сбрасывать со счетов. Пузырем могли прозвать стеклодува — мастера, который выдувает стекло. В этом случае прозвище указывало бы не на внешний вид, а на род занятий. Однако такая трактовка встречается реже: стеклодувы составляли узкую профессиональную прослойку, тогда как прозвища по телосложению были повсеместны. Поэтому версия о полном человеке выглядит предпочтительнее.

Позже прозвище Пузырь, изначально присоединенное к наследственному имени, полностью заменило его как в повседневной жизни, так и в официальных документах. Это типичный путь формирования фамилий на восточнославянских землях: прозвище отца становилось постоянной фамилией его детей, и со временем первоначальный смысл забывался, оставаясь лишь в ономастическом разборе.

Однокоренные фамилии — Пузырев, Пузыренков, Пузырь — встречаются в русских и украинских родословных, что подтверждает широкое бытование прозвища в разных регионах. В каждом случае основа одна, а суффиксы различаются в зависимости от местной традиции: -ов на севере, -енко на юге.