Фамилия Семусьо звучит не по-русски, и это первое, что бросается в глаза. Её южное, скорее всего украинское или белорусское, происхождение выдают два признака: ударение на последний слог и окончание -о, нехарактерное для великорусских фамилий. В русской традиции такие фамилии обычно не склоняются, и это дополнительно подчёркивает их инородное происхождение в рамках общего ареала восточнославянских земель.

Основа фамилии — имя Семён. Точнее, его украинская или белорусская народная форма Семус, от которой с помощью уменьшительно-ласкательного суффикса -ьо образовали Семусь. Суффикс -ьо (в русской записи часто передаётся как -йо или просто -ё) в украинском и белорусском языках — один из способов создать «домашнее», сокращённое имя: от полного имени отсекали часть и добавляли этот суффикс, выражая фамильярность или ласку. Так Семён превращался в Семуся, а сына такого Семуся в документах могли записать как Семусьо — буквально «чей?» — «Семусев», но в местной огласовке.

Географически фамилия тяготеет к западу Украины, к Волыни или Подолью, а также к юго-западу Беларуси. Там подобные формы на -ьо встречаются чаще, чем в центральных или восточных областях. В российских переписях эта фамилия редка и обычно указывает на миграцию предков из этих регионов в XIX–XX веках.

Сложность с корнем может возникнуть из-за созвучия со словом «семья». Но это случайное совпадение: никакого отношения к семейному положению основа фамилии не имеет. Исходное имя Семён восходит к древнееврейскому Шимон — «услышанный Богом», и эта библейская линия тянется через всю историю фамилии. Предок носителя фамилии Семусьо, скорее всего, был простым крестьянином или мещанином, которого в быту звали уменьшительным Семусем, а его дети по местной традиции получили прозвание, закрепившееся как фамилия.

В написании встречается вариант Семусё — с буквой ё на конце, что отражает ту же самую произносительную форму, но в русской орфографии закрепился вариант с о. Ударение везде падает на последний слог.