Фамилия Сернегнин — один из тех редких случаев, когда внешняя форма почти не оставляет сомнений в происхождении, но ставит вопросы по географии и времени. Основа фамилии — диалектное слово «сернега» (или «серняга»). В северных и сибирских говорах так называли сырую, ненастную погоду с мелким дождём и мокрым снегом, слякоть. Человек мог получить прозвище Сернега за угрюмый, «мокрый» нрав или за работу, связанную с непогодой, — например, пастух, ямщик или рыбак, которому постоянно приходилось мокнуть.

Суффикс «-ин» указывает на модель «чей?»: Сернегнин — сын или потомок Сернеги. Форма с двойным «н» (Сернегн-ин, а не Сернег-ин) — явление нечастое. В русской ономастике двойное «н» на стыке основы и суффикса обычно возникает, если основа оканчивается на «н» (например, Смирнин от Смирна). Здесь же основа «Сернегн» — результат сращения суффикса прилагательного или усечения. Вероятно, сначала существовала форма «Сернежный» (от «сернега»), а потом, по аналогии с краткими прилагательными, возникло прозвище Сернегня или Сернегн, от которого и пошли Сернегнины. Такое преобразование — редкое, но не уникальное для северных фамилий, где имена и прозвища часто «съеживались» в бытовой речи.

Географически фамилия тяготеет к Вологодской и Архангельской областям, а также к Вятке. В метрических книгах XIX века Сернегнины изредка встречаются среди государственных крестьян и мещан. Никакого отношения к дворянству или духовенству фамилия не имеет. Дворянские роды с такой фамилией в «Бархатной книге» и «Общем гербовнике» не значатся. Это чисто крестьянская, «погодная» фамилия, закреплённая за одним-двумя кустами деревень.

Единственная альтернативная версия — связь с финно-угорским субстратом. В коми-пермяцком языке есть слово «сер» (пёстрый, рябой) и «нег» (слабый, хилый). Теоретически Сернегнин могло быть русификацией коми прозвища, означавшего «пёстрый слабак» или «рябой хилый». Но эта гипотеза слабая: во-первых, слово «сернега» в русских говорах зафиксировано надёжно, во-вторых, модель «прилагательное + существительное» для коми прозвищ нетипична. Поэтому версия с «сернегой» — основная и наиболее правдоподобная.