Фамилия Сесина образована от прозвища, и у этого прозвища есть две основные версии происхождения, которые дополняют друг друга. Согласно первой, в основе лежит слово «сесь», которое в псковских и тверских говорах означало «сейчас, теперь». Такое прозвище мог получить человек, живущий одним днем и не думающий о будущем. Вторая версия связывает прозвище Сесь с диалектным глаголом «сесекать», то есть «шепелявить, говорить "с" и "з" вместо "ш" и "ж"». Тогда прозвище отражало особенности речи: так могли назвать того, кто выговаривал не все звуки четко.

Параллельно существует и объяснение через глагол «сескать» — «дразнить». В этом случае прозвище Сеся указывало на черты характера: веселого человека, любившего пошутить и иногда передразнить других. В псковских и тверских говорах такое поведение как раз и обозначали словом «сесь» — насмешник, шут. Так или иначе, прозвище Сеся или Сесь закреплялось за человеком как наиболее употребительное именование, а затем легло в основу фамилии Сесина. Суффикс -ин указывает на принадлежность: Сесина — «дочь или жена Сеси», потомок человека с таким прозвищем.

Менее вероятно, что фамилия связана с итальянской монетой «сесино» — эта версия не находит подтверждения в русской ономастике, поскольку прозвищная традиция и диалектная база дают более убедительное объяснение. Представители фамилии встречаются в исторических документах: в них упоминаются Василий Иванович Сесин, родившийся в 1903 году в деревне Ольшанка Аркадакского района Нижне-Волжского края, и Иван Андреевич Сесин, родившийся в 1882 году в деревне Ям-Слобода Шацкого района Рязанской области. Эти записи показывают, что фамилия бытовала в разных регионах, от Поволжья до рязанских земель, и сохраняла память о прозвище предка — будь то говорун, шутник или человек с особенностью произношения.