Фамилия Шестопалюк — яркий пример украинской модели фамилий, образованных от прозвищ, связанных с числом. Её основа — «шестопал» или «шестопалый». Так на Украине и в южнорусских землях называли человека с шестью пальцами на руке или ноге. Полидактилия (лишний палец) — явление нечастое, но заметное, поэтому прозвище прилипало крепко и переходило в фамилию.

Суффикс -юк — типичный для западных и центральных областей Украины (Волынь, Подолье, Галиция). Он выполняет роль уменьшительности или принадлежности: буквально «маленький Шестопал» или «сын Шестопала». В этом отличие от восточноукраинских фамилий на -енко, которые также означают «сын», но с другим оттенком. Шестопалюк — не просто потомок человека с шестью пальцами, а скорее его младший родственник или выходец из семьи, где это прозвище закрепилось.

В русском языке встречаются фамилии Шестопалов, Шестопал, Шестипалов — все они от того же корня. Украинский вариант на -юк встречается реже и обычно указывает на конкретный регион происхождения предков. Скорее всего, носители фамилии Шестопалюк ведут род из Западной Украины, где суффикс -юк особенно распространён.

Редкая, но правдоподобная версия связывает фамилию не с шестым пальцем, а с прозвищем «Шестопал» как названием орудия труда или оружия. Шестопал — это вид булавы или палицы с шестью выступающими лопастями. Однако в этом случае фамилия скорее звучала бы как Шестопалов (по модели «владелец шестопала»). Вариант с -юк надёжнее выводить из личного прозвища по физической особенности.

Фамилия недворянская, крестьянская или казацкая. В реестрах запорожских казаков XVII–XVIII веков встречаются прозвища Шестопал, но фамилия Шестопалюк — уже более позднее оформление, когда прозвище закрепилось за целым родом. Известных носителей с громкой исторической славой нет, что типично для фамилий такого типа: они сохраняют бытовую, а не аристократическую память.