Фамилия Ширстов образована от прозвища или нецерковного имени Ширст. В русских говорах слово «ширст» или «шерст» означало шерсть, но с разными оттенками: где-то так называли грубую, необработанную шерсть, а где-то — человека с жёсткими, торчащими волосами, похожими на шерсть. Прозвище могли дать либо за внешность (кудлатый, лохматый), либо за род занятий — тому, кто работал с шерстью: валял валенки, чесал или прял. Суффикс -ов указывает на типичную русскую патронимическую модель: Ширстов буквально значит «сын Ширста», то есть потомок человека с таким прозвищем.

Слово «шерсть» в древнерусском звучало как «сръсть», а в диалектах дало формы «шерсть», «шерст», «ширст». Фамилия Ширстов — результат акающего произношения: в южнорусских и среднерусских говорах «е» после шипящих переходило в «и» (сравните: «шерсть» — «ширсть»). Такое написание закрепилось на письме и стало отличительной чертой фамилии. Если бы фамилия возникла в северных говорах, где «е» сохраняли, мы бы имели Шерстов — и такая фамилия действительно существует, но встречается реже.

Географически Ширстовы чаще всего встречаются в Поволжье и центральных областях России: в Нижегородской, Владимирской, Ивановской областях. Это регионы, где было развито овцеводство и валяльное производство, что косвенно подтверждает связь с шерстяным промыслом. Встречаются также варианты Ширстин, Ширстюков — они образованы от той же основы, но с другими суффиксами.

В официальных документах фамилия фиксируется с XVII века. В переписных книгах по городам Замосковного края упоминаются крестьяне и посадские люди с прозвищем Ширст, а в более поздних ревизских сказках — уже их потомки под фамилией Ширстовы. Сословно это преимущественно крестьянская и мещанская фамилия, дворянских родов с такой фамилией в гербовниках нет.