Фамилия Шпидонова — женская форма фамилии Шпидонов, и её происхождение, скорее всего, связано с прозвищем, данным по месту жительства или роду занятий. Основа «шпидон» — это диалектное слово, которое в южнорусских и украинских говорах означало «шпион», «лазутчик» или «подглядывающий». В некоторых областях так называли не только тайных осведомителей, но и просто любопытных, назойливых людей. Однако есть и другая, более прагматичная версия: в тех же говорах «шпидоном» могли называть человека, который занимался мелкой торговлей или скупкой — своего рода «шибая» или перекупщика, который «шпидонит» (высматривает) товар.

Модель образования типична для русских фамилий: суффикс -ов/-ев указывает на принадлежность («чей?»). Шпидонов — буквально «сын Шпидона», где Шпидон — это прозвище, закрепившееся за родоначальником. Фамилия редкая, и её география тяготеет к югу России и востоку Украины, особенно к Ростовской области и бывшим казачьим территориям. В документах XVIII–XIX веков такие прозвища встречаются среди крестьян и однодворцев, то есть людей, которые несли сторожевую службу на границах и могли иметь отношение к сбору информации или охране.

Сравнение с однокоренными фамилиями — Шпионов, Шпионский — подтверждает, что основа не случайна, но Шпидонова отличается от них диалектным произношением: замена «и» на «ы» или вставка «д» характерна для южных говоров. Встречается и вариант Шпидоненко, что ещё раз указывает на украинское или южнорусское происхождение. Таким образом, предки носительницы фамилии, вероятнее всего, были не шпионами в современном смысле, а людьми с прозвищем, связанным либо с особым вниманием к деталям, либо с неким ремеслом, требовавшим скрытности и наблюдательности.