Фамилия Синешина образована по самой распространённой в русском языке модели — с помощью суффикса -ин. Этот суффикс указывает на принадлежность: Синешин — это «чей?» — сын или потомок человека по прозвищу Синеша. Сама основа, скорее всего, восходит к слову «синий». В русских говорах «синеша» — не просто оттенок цвета, а прозвище, которое давали человеку с заметной внешней особенностью: синюшным родимым пятном, бледной кожей с синеватым отливом или, что реже, привычкой носить одежду синего цвета. В ономастике такие прозвища по цвету кожи или волос типичны для крестьянской среды XVII–XIX веков.

Вторая, менее вероятная версия связывает фамилию с неканоническим именем Синеша. В дохристианской традиции имена, образованные от прилагательных (Беляй, Черняй, Синеша), часто давали по цвету волос или глаз. Однако имя Синеша в документах встречается редко, в отличие от прозвища. Словарь русских фамилий Б. Унбегауна относит подобные цветовые основы к группе прозвищ, а не к личным именам.

Географически фамилия Синешин (и женская форма Синешина) тяготеет к центральным и северным регионам России. Встречается в архивах Вологодской, Костромской и Ярославской губерний, где «синий» в местных говорах имел дополнительные значения — иногда так называли человека с пронзительными голубыми глазами. В писцовых книгах XVI–XVII веков фиксируются крестьяне с прозвищем Синеша, но фамилия в её современном виде закрепилась позже, к середине XVIII века, когда потомков такого человека стали записывать как Синешиных.

По сословной принадлежности предки Синешиных чаще всего были государственными или помещичьими крестьянами. В редких случаях фамилия могла возникнуть в среде однодворцев — особой категории служилых людей на южных рубежах, которые тоже нередко получали прозвища по внешним признакам. Дворянских родов с такой фамилией в гербовниках не значится, что подтверждает её народное, «простоватое» происхождение.

Ударение в фамилии двоякое: в центральных областях чаще говорят Сине́шина (с ударением на второй слог), в северных говорах — Синешина́ (на последний). Оба варианта допустимы, но первый исторически точнее, так как прозвище Синеша имело ударение на корне.